Einem Forschungsteam des Paul-Ehrlich-Instituts ist es gelungen, mit zelltypspezifischen viralen Genfähren einzelne therapeutische Gene effektiv in zytotoxische T-Zellen der Maus zu transferieren. Dies kann neue Strategien für die Behandlung genetischer Erkrankungen und Krebs eröffnen.
Bei der Gentherapie fügen Vektoren Erbinformation in Körperzellen einer Patientin oder eines Patienten ein, um zuvor gestörte Zellfunktionen zu kompensieren oder Körperzellen mit neuen Funktionen auszustatten.
Zytotoxische T-Zellen (CTL) sind weiße Blutkörperchen. Diese "Killerzellen" zerstören selektiv Körperzellen, beispielsweise Zellen, die mit einem Krankheitserreger infiziert oder zu Krebszellen transformiert sind. Doch erkennen sie nicht alle Krebszellen. Daher wird daran geforscht, T-Zellen einer an Krebs erkrankten Person gezielt genetisch so zu verändern, dass sie danach die Krebszellen im Körper erkennen und abtöten.
Für den Gentransfer werden häufig virale Vektoren (Lentiviruspartikel und AAV-Partikel) eingesetzt. Das sind veränderte, nicht vermehrungsfähige Viruspartikel, die auch als Genfähren oder virale Vektoren bezeichnet werden. Vektoren können ein therapeutisches Gen auf Körperzellen übertragen, wodurch die Zellen genetisch modifiziert werden.
Für die Entwicklung neuer Gentherapeutika sind geeignete Tiermodelle erforderlich. Das Einschleusen von Genen in weiße Blutkörperchen (Lymphozyten) von Mäusen stellte lange aufgrund einer niedrigen Effizienz und einer fehlenden Zelltypspezifität eine große technische Herausforderung dar. Ein Teil der CTL tragen den Zelloberflächenmarker CD8. Dies machte sich das Forscherteam von Prof. Dr. Christian Buchholz zunutze. Die Forschenden erzeugten sogenannte Ankyrin-Repeat-Proteine (Designed Ankyrin Repeat Proteins, DARPins), die an das CD8-Molekül von Mauszellen binden und statteten die Oberfläche von viralen Vektoren mit diesen CD8-bindenden DARPins aus. Die resultierenden neuartigen Genfähren waren dadurch in der Lage, CD8-positive Maus-CTL mit einer sehr hohen Effizienz und einer Selektivität von über 99 Prozent genetisch zu modifizieren. Das Verfahren ist auch deswegen so vielversprechend, weil die Zelltypspezifität der Vektoren durch Austausch des Ankyrin-Repeat-Proteins wie bei einem Baukasten geändert werden kann.
Die Effizienz der neuen zelltypspezifischen Genfähren hat uns überrascht. Sie könnten einen wichtigen Meilenstein für die Entwicklung zukünftiger Gentherapien im immuntherapeutischen Bereich darstellen.
Prof. Dr. Christian Buchholz (Leiter der Forschungsgruppe Molekulare Biotechnologie und Gentherapie)
Michels A, Frank AM, Günther DM, Mataei M, Börner K, Grimm D, Hartmann J, Buchholz CJ (2021): Lentiviral and adeno-associated vectors efficiently transduce mouse T lymphocytes when targeted to murine CD8.
Mol Ther Methods Clin Dev 23: 334-347.